E' la più antica cattedrale di Napoli ed è oggetto di devozione da parte dei fedeli perché conserva i resti di san Gennaro, vescovo di Benevento decapitato nel 305 nella Solfatara e patrono del capoluogo campano. Costruita intorno al 1300 su due preesistenti basiliche, in una piccola rientranza della centrale via Duomo, conserva al suo interno la celebre cappella del Tesoro di San Gennaro, capolavoro del barocco napoletano risalente al 1646.
I resti del santo sono contenuti in un busto reliquario, vero e proprio gioiello dell'oreficeria trecentesca, realizzato in Francia. Qui, il 19 settembre e il sabato che precede la prima domenica di maggio, data in cui si celebra la fine, a opera del santo secondo la tradizione popolare, dell'eruzione del Vesuvio del 163 1, si ripete il famoso miracolo: la liquefazione del sangue di san Gennaro. In questa occasione una grande processione, con i busti-reliquiari di tutti i santi patroni della città, attraversa il centro storico per accompagnare il santo h o alla basilica di Santa Chiara.
Nel duomo sono inglobati anche i resti della basilica paleocristiana di Santa Restituta, dai quali si accede d'area archeologica sottostante. Qui si possono ammirare interessantissimi resti della città greco-romana e paleocristiana. A pochi passi dal duomo si visita il convento dei Girolimini, che al suo interno conserva una preziosa collezione di quadri tra XVI e XVIII secolo e una grande biblioteca.
Al fondo della via c'è infine il MADRE, Museo d'arte contemporanea Donna Regina, sede di mostre temporanee e di una collezione di arte dei giorni nostri di livello internazionale.